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Especialistas del CONICET y de la UBA consiguieron, en estudios in vitro, estabilizar proteínas defectuosas asociadas a la ataxia de Friedreich, un trastorno degenerativo que aún no tiene cura. El trabajo, que forma parte de una línea de investigación que cuenta con un subsidio internacional, abre nuevas posibilidades terapéuticas.
Existen
tratamientos que reducen su progresión, pero por ahora no existe cura para la
ataxia de Friedreich (AF), una enfermedad genética que afecta aproximadamente a
una de cada 50 mil personas y que se caracteriza por el daño progresivo del
sistema nervioso y de complicaciones cardiológicas.
En este contexto,
científicos del CONICET y de la UBA lograron desarrollar por primera vez nano-anticuerpos
específicos que al interior de células fueron capaces de unirse a la proteína
blanco cuya deficiencia genera ese trastorno degenerativo. El avance, descrito
en la revista Communications Biology, sienta bases para explorar el desarrollo
de una estrategia terapéutica innovadora para esa patología.
Asimismo, el
laboratorio del investigador del CONICET Javier Santos, uno de los líderes del
avance, recibió un subsidio internacional de la Alianza para la Investigación
de la Ataxia de Friedreich (FARA, según sus siglas en inglés) para seguir avanzando
con esta línea de trabajo.
“La causa
molecular de la ataxia de Friedreich (AF), es la disminución de la expresión
(producción) de proteína frataxina o la expresión de variantes con función o
estabilidad alterada. En este nuevo trabajo logramos estabilizar estas
proteínas patológicas en estudios in vitro (de forma aislada) y al interior de
células humanas. Actualmente, estamos trabajando con células donadas de forma
consentida por pacientes a través de biobancos hospitalarios”, afirma Santos,
colíder del avance e investigador del Instituto de Biociencias, Biotecnología y
Biología Traslacional (iB3-FBMC) que depende de la Facultad de Ciencias Exactas
y Naturales de la UBA. Y continúa: “El avance nos alienta a profundizar esta
línea de investigación con la esperanza de contribuir al desarrollo de
estrategias terapéuticas superadoras, eficaces, y accesibles para las
personas”.
(Javier Santos, uno de los líderes del avance y María Florencia Pignataro, primera autora del trabajo, son investigadores del CONICET y de la UBA)
Nano-anticuerpos generados en camélidos
La principal
característica de la ataxia de Friedreich es una alteración en los genes que
limita la fabricación o resulta en la producción de formas funcionalmente
defectuosas de frataxina que está en las mitocondrias (fábricas de metabolitos
y cofactores y usinas de energía de las células).
El primer paso en
este trabajo fue inmunizar una llama. Se le inyectó la variante silvestre de
frataxina de origen humano para que su sistema inmune generase anticuerpos de
cadena pesada (dominios VHH) con capacidad de unirse específicamente a las
conformaciones correctamente plegadas. La inmunización fue realizada en INTA
Castelar con la colaboración de las científicas del CONICET Viviana Parreño y
Marina Bok.
Además, el grupo de investigación está desarrollando con apoyo internacional unas variantes muy especiales de estos nano-anticuerpos.
“Los nano-anticuerpos
que utilizaremos en la continuación de este trabajo son pequeñas moléculas
derivadas de los anticuerpos fabricados por el sistema inmune de los camélidos.
Tienen la capacidad de penetrar membranas celulares, ubicarse en mitocondrias y
estabilizar proteínas defectuosas de frataxina”, explica María Florencia
Pignataro, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el iB3. Y
continúa: “Los nano-anticuerpos constituyen una herramienta útil y versátil
para interaccionar con proteínas dentro de la célula por su pequeño tamaño y
alta afinidad”.
En esa línea,
Santos afirma: “Otro aspecto interesante de nuestra investigación es que
observamos que la expresión de los nano-anticuerpos y su localización
mitocondrial no afecta ciertas variables celulares como viabilidad, respiración
celular y otras funciones. Esta información es alentadora si pensamos en
posibles terapias basadas en nano-anticuerpos”.
Para Itatí Ibáñez,
colíder del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Química
Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE, CONICET-UBA), “el
reducido tamaño de los nano-anticuerpos permite que un único vector de terapia
génica pueda transportar varios de ellos o incorporar formatos multivalentes,
lo que representa una ventaja significativa frente a otras moléculas terapéuticas”.
Además, afirma la
investigadora, “los nano-anticuerpos pueden modificarse con gran facilidad para
favorecer su penetración en tejidos y células, ampliando así su potencial y
facilitando su aplicación como agentes terapéuticos. Se trata de una
herramienta altamente versátil, con un creciente interés tanto en biotecnología
como en aplicaciones clínicas y con mucho potencial para poder ser
desarrolladas como especialidades medicinales para la ataxia de Friedreich”
(Itatí Ibañez, también líder del trabajo e investigadora del CONICET y de la UBA)
Los conocimientos
obtenidos en este trabajo “podrían ayudar a identificar nuevas estrategias
terapéuticas para restaurar la función mitocondrial en los tejidos afectados
por la ataxia de Friedreich”, destaca Santos. Y concluye: “Continuaremos con
más investigaciones con el objetivo de probar esta estrategia en modelos
preclínicos, un paso previo y crucial para evaluar su seguridad y eficacia en ensayos
clínicos”.
Para la obtención
de células de pacientes, el equipo de investigación mantiene una colaboración
con el Hospital Italiano de Buenos Aires, con los doctores Diego Santoro,
Marcelo Ielpi y Leandro D. Burgos Pratx, coordinador del Biobanco. Asimismo,
trabajaron en cooperación con el laboratorio de Juan Antonio Hermoso en el
Instituto de Química-Física “Blas Cabrera”, en Madrid, España.
También
participaron del trabajo, Antonella Vila, Hernán G. Gentili, Natalia Brenda
Fernández, Alba Garay-Álvarez, Naira Antonia Rodríguez, Augusto E. García y
Julián Grossi, del iB3 y del Departamento de Fisiología, Biología Molecular y
Celular (DFBMC, FCEN-UBA); María Florencia Pavan, del INQUIMAE; Martín Noguera,
del Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas “Prof. Alejandro C.
Paladini” (IQUIFIB, CONICET-UBA); Martín Aran, del CONICET y de la Fundación
Instituto Leloir; Rafael Molina, del Instituto de Química-Física “Blas
Cabrera”; e Inés G. Muñoz, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO),
en Madrid, España.
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